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瑞盧戈利 |
| CAS No.: |
737789-87-6 |
| 分子式： |
C29H27F2N7O5S |
| 分子量： |
623.630391 |
| 備注： |
中文名稱瑞盧戈利中文同義詞瑞盧戈利;1-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲,瑞盧戈利;N-[4-[1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氫-3-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2,4-二氧噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基]苯基]-N’-甲氧基脲;RELUGOLIX游離態(tài);N-[4-[1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氫-3-(6-甲氧基-3-吡嗪基)-2,4-二氧噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基]苯基]-N’-甲氧基脲;雷盧戈利克斯;RELUGOLIX瑞盧戈利TAK-385;1-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲英文名稱Relugolix英文同義詞TAK-385;Relugolix;Altropane;TKA-385Relugolix;1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-(dimethylaminomethyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo-6-thieno[4,5-e]pyrimidinyl]phenyl]-3-methoxyurea;RelugolixTAK-385;TAK-385,Relugolix;CS-2851CAS號(hào)737789-87-6分子式C29H27F2N7O5S分子量623.63EINECS號(hào)237-099-7相關(guān)類別對(duì)照品-雜質(zhì)對(duì)照品;化學(xué)試劑;化工;醫(yī)藥原料藥;原料藥;原料藥及中間體;試劑;化工品;樣品;醫(yī)藥原料;科研原料;生物化工;APIMol文件737789-87-6.mol結(jié)構(gòu)式瑞盧戈利性質(zhì)熔點(diǎn)228°C(decomp)(Solv:ethylacetate(141-78-6);tetrahydrofuran(109-99-9))密度1.442±0.06g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件Storeat-20°C溶解度DMSO:20.0(最大濃度mg/mL);32.1(最大濃度mM)乙醇:1.0(最大濃度mg/mL);1.6(最大濃度mM)形態(tài)結(jié)晶固體酸度系數(shù)(pKa)13.17±0.70(Predicted)顏色白色至米白色I(xiàn)nChIKeyAOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-NSMILESN(C1=CC=C(C2SC3=C(C=2CN(C)C)C(=O)N(C2=NN=C(OC)C=C2)C(=O)N3CC2=C(F)C=CC=C2F)C=C1)C(NOC)=O瑞盧戈利用途與合成方法簡介目前，瑞盧戈利已經(jīng)在1期、2期和3期臨床試驗(yàn)的近1600名研究參與者中進(jìn)行了評(píng)估。Relugolix在每日口服一次時(shí)，可以迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。武田制藥通過一系列在日本進(jìn)行的臨床III期研究，對(duì)比了Relugolix與leuprorelin(亮丙瑞林)治療月經(jīng)過多的子宮纖維化的安全性和有效性，以及上述兩個(gè)藥物在治療與子宮纖維化有關(guān)的疼痛癥狀上的安全性和有效性，最終證實(shí)了relugolix用于子宮纖維瘤的的安全性和有效性。此外，武田制藥進(jìn)行了relugolix的子宮內(nèi)膜異位和前列腺癌的II期臨床研究，證實(shí)relugolix能顯著減輕子宮內(nèi)膜異位引起的疼痛，也能降低血清睪酮到去勢水平并顯著降低前列腺特異性抗原(PSA)。應(yīng)用瑞盧戈利(Relugolix)，化學(xué)名稱為N-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N’-甲氧基脲。其是由Myovant公司和武田藥業(yè)(Takeda)共同開發(fā)的一種新藥，是一種小分子促性腺激素釋放素(GnRH)受體拮抗劑，有潛力用于子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、前列腺癌等適應(yīng)癥。制備步驟1、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯的合成：將4-硝基苯丙酮(30g，0.17mol)、氰乙酸乙酯(19.2g，0.17mol)和乙醇(200ml)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，再加入三乙胺(17.2g，0.17mol)和硫粉(5.4g，0.17mol)，加熱到50℃反應(yīng)6h,TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。濃縮除去乙醇，剩余物中加入300ml乙酸乙酯，用100ml飽和食鹽水萃取，濃縮有機(jī)相得到粗品。再用乙酸乙酯/正己烷(200ml/200ml)結(jié)晶純化，過濾，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(化合物1)35.4g，收率69％。步驟2、2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸的合成：將步驟1制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩羧酸乙酯(153g，0.5mol)溶于乙醇(1200ml)，再加入2N氫氧化鈉溶液(1000ml)，回流反應(yīng)3.5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。濃縮除去乙醇，用甲基叔丁基醚(300mlX2)萃取雜質(zhì)，水層用2N鹽酸調(diào)PH為3～4，析出固體，過濾，濾餅依次用水(500mlX2)、正己烷(500ml)洗滌，干燥后得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(化合物2)132.2g，收率95％。步驟3、5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮的合成：將步驟2制得的2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)-3-噻吩甲酸(55g，0.2mol)、N,N’-羰基二咪唑(65g，0.4mol)和四氫呋喃(440ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至70℃反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入400ml乙酸乙酯和400ml自來水，萃取分液，有機(jī)相依次用1N鹽酸(300ml)、飽和食鹽水(300ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干后得到5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(化合物3)53g，收率87％。步驟4、1-(2,6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮的合成：將步驟3制得的5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(30g，0.1mol)、2,6-二氟氯芐(21.1g，0.13mol)、N,N-二異丙基乙胺(32.3g，0.25mol)和N,N-二甲基Chemicalbook甲酰胺(300ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱到100℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入1000ml自來水，用乙酸乙酯(300mlX2)萃取，合并有機(jī)相，依次用1N鹽酸(200ml)、飽和食鹽水(200ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干后得到粗品，再用乙醇/二氯甲烷(240ml/480ml)結(jié)晶純化，過濾，干燥后得到1-(2,6-二氟芐基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(化合物4)35g，收率82％。步驟5、2-((2,6-二氟芐基)氨基)-N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺的合成：將步驟4制得的1-(2,6-二氟苯基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-1H-噻吩[2,3-D][1,3]惡嗪-2,4-二酮(43g，0.1mol)、3-氨基-6-甲氧基噠嗪(15g，0.12mol)、碳酸鉀(34.5g，0.25mol)和N,N-二甲基甲酰胺(500ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至60℃反應(yīng)3h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入1500ml自來水，用乙酸乙酯(400mlX3)萃取，合并有機(jī)相，依次用1N鹽酸(400ml)、飽和食鹽水(400ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干后得到2-((2,6-二氟芐基)氨基)-N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(化合物5)48g，收率94％。步驟6、1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：將步驟5制得的2-((2,6-二氟芐基)氨基)-N-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酰胺(48g，0.094mol)、N,N’-羰基二咪唑(30.5g，0.188mol)和四氫呋喃(500ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至70℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入500ml乙酸乙酯和300ml自來水，萃取分液，有機(jī)相依次用1N鹽酸(300ml)、飽和食鹽水(300ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干后得到粗品，再用甲基叔丁基醚(1000ml)打漿純化，過濾，干燥后得到1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物6)39g，收率77％。步驟7、5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：將步驟6制得的1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(50g，0.093mol)和四氯化碳(600ml)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌均勻后，再加入N-溴代丁二酰亞胺(19.9g，0.11mol)和偶氮二異丁腈(1.53g，0.0093mol)，加熱回流反應(yīng)4h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，用水(300mlX2)洗滌，有機(jī)相濃縮至干，乙醇/二氯甲烷(500ml/500ml)純化，干燥后得到5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物7)48.7g，收率85％。步驟8、1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：將步驟7制得的5-(溴甲基)-1-(2,6-二氟芐基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30.8g，0.05mol)、二甲胺鹽酸鹽(6.1g，0.075mol)、碳酸鉀(27.6g，0.2mol)和N,N-二甲基甲酰胺(300ml)加入到反應(yīng)瓶中，加熱至80℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入900ml自來水，用乙酸乙酯(300mlX3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(300ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮干后得到1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物8)26g，收率90％。步驟9、1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：將步驟8制得的1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(58g，0.1mol)、10％Pd/C(5.8g)和乙醇(600ml)加入到反應(yīng)瓶中，通氫氣常溫常壓反應(yīng)6h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。過濾，濾液濃縮至300ml，加入600ml正己烷，攪拌析晶2h。過濾，濾餅烘干后得到1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物9)45g，收率82％。步驟10、瑞盧戈利(Relugolix)的合成：將步驟9制得的1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-6-(4-氨基苯基)-噻吩[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10g，0.018mol)、N,N’-羰基二咪唑(5.8g，0.036mol)、N,N-二異丙基乙胺(11.6g，0.09mol)和乙腈(50ml)加入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?0分鐘后，再加入甲氧基胺鹽酸鹽(7.5g，0.09mol)，加熱至50℃反應(yīng)4.5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全。降溫至室溫，加入200ml水，攪拌析晶1h。過濾，濾餅再用乙醇/二氯甲烷(100ml/100ml)打漿純化，烘干后得到瑞盧戈利(Relugolix)8.3g，收率74％，純度＞98％。生物活性Relugolix(RVT-601,TAK-385)是選擇性促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)拮抗劑，對(duì)人GnRHR和猴GnRHR的IC50值分別為0.33nM和0.32nM。靶點(diǎn)TargetValuemonkeyGnRHR(Cell-freeassay)0.32nMhumanGnRHR(Cell-freeassay)0.33nM 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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
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