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氟達(dá)拉濱 |
| CAS No.: |
21679-14-1 |
| 分子式： |
C10H12FN5O4 |
| 分子量： |
285.23 |
| 備注： |
中文名稱氟達(dá)拉濱中文同義詞氟達(dá)那甙;氟達(dá)那苷;氟達(dá)拉賓;氟達(dá)拉賓堿;氟達(dá)拉濱磷酸EP雜質(zhì)E;氟達(dá)拉賓堿,一種DNA合成和甲基化抑制劑;9-beta-D-呋喃阿糖基-2-氟-9H-嘌呤-6-胺;氟達(dá)拉濱EP雜質(zhì)E英文名稱Fludarabine英文同義詞2-Fluoroadeninearabinoside;9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoro-9h-purin-6-amin;9-beta-d-arabinofuranosyl-2-fluoro-adenin;f-ara-a;6-AMINO-9BETA-D-ARABINOFURANOSYLFLUOROPURINE;9--D-Arabinofuranosyl-2-fluoro-9H-purin-6-amine;NSC118218;NSC118218HCAS號(hào)21679-14-1分子式C10H12FN5O4分子量285.23EINECS號(hào)244-525-5相關(guān)類別TABINES他賓類產(chǎn)品(Anti-cancer);抗腫瘤劑;醫(yī)藥原料藥;對(duì)照品-雜質(zhì)對(duì)照品;標(biāo)準(zhǔn)品;抗代謝物抗腫瘤藥物;抗腫瘤藥;藥物;原料藥;醫(yī)藥中間體;醫(yī)藥原料;核酸;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;API;細(xì)胞生物學(xué);F-ara-A,NSC118218;Anti-cancer&immunity;生物活性小分子;中間體;小分子抑制劑;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;抗腫瘤類;藥物雜質(zhì)及中間體;醫(yī)藥原料藥科研原料;化工原料;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;醫(yī)藥化工類;黃金產(chǎn)品;中藥對(duì)照品;有機(jī)化學(xué);氟達(dá)拉濱磷酸酯雜質(zhì);日用化學(xué)品;雜質(zhì)對(duì)照品;化學(xué)試劑Mol文件21679-14-1.mol結(jié)構(gòu)式氟達(dá)拉濱性質(zhì)熔點(diǎn)265-268°C比旋光度D25+17±2.5°(c=0.1inethanol)沸點(diǎn)747.3±70.0°C(Predicted)密度2.17±0.1g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件2-8°C溶解度DMF：20mg/mL，清澈，淡黃色酸度系數(shù)(pKa)13.05±0.70(Predicted)形態(tài)粉末顏色白色至淺黃色水溶解性SolubleinDMF,DMSO,methanolorethanol.SparinglysolubleinwaterMerck13,4152BRN1225932穩(wěn)定性可在-20°C的DMSO中的溶液下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。InChIInChI=1/C10H12FN5O4/c11-10-14-7(12)4-8(15-10)16(2-13-4)9-6(19)5(18)3(1-17)20-9/h2-3,5-6,9,17-19H,1H2,(H2,12,14,15)/t3-,5-,6+,9-/s3InChIKeyHBUBKKRHXORPQB-VOSPVXAENA-NSMILESC12N=C(N=C(N)C=1N=CN2[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)F|&1:10,11,13,15,r|CAS數(shù)據(jù)庫(kù)21679-14-1(CASDataBaseReference)氟達(dá)拉濱用途與合成方法簡(jiǎn)介氟達(dá)拉濱的化學(xué)名稱為9?β?D?阿拉伯呋喃糖?2?氟腺苷，其是一種抗腫瘤藥物。氟達(dá)拉濱是一種抗代謝的氟化嘌呤核苷類似物，它對(duì)淋巴細(xì)胞有高度的選擇性，它能夠抑制處于靜止期細(xì)胞DNA的修復(fù)及處于分裂期細(xì)胞DNA的合成，并且具有促進(jìn)這些細(xì)胞凋亡的作用，已顯示出良好療效果，目前被廣泛的運(yùn)用于治療各種血液系統(tǒng)疾病，尤其是慢性B淋巴細(xì)胞白血病。藥理作用本藥系阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，可相對(duì)地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達(dá)拉濱被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細(xì)胞攝取，然后被細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產(chǎn)物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶(α、δ和ε)、DNA引物酶和DNA連接酶，從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。藥動(dòng)學(xué)靜脈給藥后，本品的磷酸鹽迅速被脫磷酸，其基質(zhì)被淋巴細(xì)胞攝取后再磷酸化成為具有活性的三磷酸氟達(dá)拉濱。在一次給藥后4小時(shí)細(xì)胞內(nèi)的三磷酸氟達(dá)拉濱可達(dá)峰值。本品從血象中清楚呈三相。終末半衰期約為10～30小時(shí)。大多數(shù)藥物隨尿排除。24小時(shí)內(nèi)約可排出60%的給藥量?？诜?0mg/(m2?d)產(chǎn)生的整體濃度與靜脈用藥25mg/(m2?d)是相同的。本品的藥動(dòng)學(xué)具有明顯的個(gè)體差異。適應(yīng)癥主要用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病及非霍奇金淋巴瘤。用法與用量1.靜脈給藥：推薦的劑量是25mg/m2磷酸氟達(dá)拉濱，每28天靜脈連續(xù)給藥5天。2.口服：一日40mg/m2，一日1次服用，可以空腹或伴隨食物服用，必須以水吞服，不應(yīng)嚼服或把藥片弄碎后服用，連用5天，然后停藥23日(即28日為一個(gè)療程)。治療持續(xù)時(shí)間取決于療效及患者對(duì)藥物的耐受性，應(yīng)一直用到取得最佳治療效果(完全或部分緩解，通常需6個(gè)周期)。對(duì)腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30～70ml/min時(shí)劑量應(yīng)減少50%，且要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物的毒性。適宜溶劑靜注：先用2mL滅菌注射用水將粉針劑溶解50mg本品，再用氯化鈉注射液10mL稀釋。靜滴：先用2mL滅菌注射用水將粉針劑溶解50mg本品，再用氯化鈉注射液100mL稀釋。給藥速度靜滴：≥30min靜注：2～3min。穩(wěn)定性密閉、避光、冷藏下貯存。配成溶液必須在8h內(nèi)用完。PVC注射器具對(duì)本品沒有吸附作用。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制(白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血)，以及包括肺炎、咳嗽、發(fā)熱、疲倦、虛弱、惡心、嘔吐和腹瀉在內(nèi)的感染。其他常見的報(bào)告事件包括寒戰(zhàn)、水腫、不適、周圍神經(jīng)病變、視力障礙、食欲不振、黏膜炎、口腔炎和皮膚皮疹。口服組胃腸道反應(yīng)比靜脈用藥組常見，但都屬于輕、中度。磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中可出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染，已經(jīng)有引起Chemicalbook死亡的嚴(yán)重不良事件的報(bào)道。禁忌癥/慎用1.對(duì)本品或其所含成分過敏的患者禁用。2.肌酐清除率小于30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者禁用。3.妊娠及哺乳期禁用。4、有免疫缺陷、機(jī)會(huì)性感染病史、肝腎功能不全、骨髓抑制者慎用。藥物相互作用1.在一項(xiàng)臨床研究中，磷酸氟達(dá)拉濱合用噴司他丁(脫氧柯福霉素)治療CLL時(shí)，出現(xiàn)了致命性肺毒性，其高發(fā)生率不可以接受，因此，在使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)不推薦合用噴司他丁。2.雙嘧達(dá)莫及其他腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達(dá)拉濱的治療效果。3.臨床研究和體外試驗(yàn)表明，磷酸氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷聯(lián)合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性代謝產(chǎn)物)在白血病細(xì)胞內(nèi)的濃度和細(xì)胞外的量。對(duì)Ara-C的血液濃度和代謝率無影響。配伍表注意事項(xiàng)1.在急性白血病患者的劑量范圍研究中發(fā)現(xiàn)使用高劑量的磷酸氟達(dá)拉濱與重度的神經(jīng)障礙相關(guān)，包括失明、昏迷和死亡，癥狀出現(xiàn)于最后一次用藥后21～60天。在靜脈內(nèi)應(yīng)用約比推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達(dá)拉濱(每天96mg/m2，5～7天)的患者中，36%出現(xiàn)了重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，而在接受推薦劑量范圍治療的患者中，重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性罕見(昏迷、癲癇和焦慮不安)或少見(意識(shí)模糊)。2.對(duì)于健康狀況差的患者，使用本藥應(yīng)謹(jǐn)慎，并且在給藥前應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利弊，這一點(diǎn)尤其適用于那些嚴(yán)重骨髓功能障礙(血小板減少、貧血、粒細(xì)胞減少)、免疫缺陷或有機(jī)會(huì)性感染病史的患者。對(duì)于發(fā)生機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)最高的患者應(yīng)考慮預(yù)防性治療。3.本品可造成嚴(yán)重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。在實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞數(shù)目降到最低計(jì)數(shù)的中位時(shí)間是13天(范圍是第3～25天)，血小板是16天(范圍是第2～32天)。大多數(shù)患者的治療前基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結(jié)果，可以看到骨髓抑制的累積效應(yīng)。雖然化療引起的骨髓抑制往往是可逆的，應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)仍需要嚴(yán)密的血液學(xué)監(jiān)測(cè)。本藥是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)用藥患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性征象。推薦定期檢測(cè)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)，以了解貧血、粒細(xì)胞減少和血小板減少的進(jìn)展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或發(fā)育不全從而導(dǎo)致全血細(xì)胞減少癥，有時(shí)可導(dǎo)致死亡的報(bào)告。在所報(bào)告的病例中有臨床意義的細(xì)胞減少持續(xù)的時(shí)間約為兩個(gè)月至一年。4.在CLL患者中常見報(bào)道疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)化(例如Richter’s綜合征)。5.接受本藥治療的患者在輸注未經(jīng)照射處理的血液后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與輸血相關(guān)的移植物抗宿主病(由輸入的具有免疫活性的淋巴細(xì)胞對(duì)宿主的反應(yīng))。有報(bào)告這種病的死亡率非常高，因此，正在接受或已經(jīng)接受磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者，在需要輸血時(shí)應(yīng)該只接受照射處理過的血液。6.有報(bào)道，一些患者在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間或治療后，既往的皮膚癌病變會(huì)加重或突然加重，或者有新的皮膚癌出現(xiàn)。7.不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs試驗(yàn)的結(jié)果如何，在本藥治療期間或治療后，會(huì)出現(xiàn)威脅生命，有時(shí)甚至致死的自身免疫現(xiàn)象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan’s綜合征)。大多數(shù)經(jīng)歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達(dá)拉濱治療后出現(xiàn)溶血性病程的復(fù)發(fā)。8.應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測(cè)接受本藥治療的患者出現(xiàn)溶血的征象。一旦發(fā)生溶血，建議中斷本藥的治療。輸血和應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血最常用的方法。9.血漿中主要代謝產(chǎn)物2F-ara-A的機(jī)體總清除率與肌酐清除率相關(guān)，提示腎臟排泄途徑對(duì)此化合物清除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量(2F-ara-A的AUC)升高。對(duì)于腎功能不全(肌酐清除率<70ml/min)的患者只有有限的臨床資料。腎功能不全的患者須慎用本藥。對(duì)于腎功能中度受損的患者(肌酐清除率在30～70ml/min之間)，藥物的劑量應(yīng)該減半并對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。如果肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)禁用本藥治療。10.有生育能力的女性或男性在接受治療期間和治療停止后至少6個(gè)月必須采取避孕措施。11.在接受本藥治療期間或治療后，應(yīng)該避免接種活疫苗。12.由于磷酸氟達(dá)拉濱可造成疲倦、虛弱和視覺障礙等，因此可能降低駕駛車輛或機(jī)械操作能力。而睡眠不足、個(gè)體敏感性和劑量尤其能削弱反應(yīng)。13.動(dòng)物的胚胎毒性實(shí)驗(yàn)研究提示，治療劑量的磷酸氟達(dá)拉濱可能對(duì)人體有胚胎毒性和(或)致畸的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。在接受磷酸氟達(dá)拉濱治療期間應(yīng)停止哺乳。FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為D級(jí)。14.尚未確定磷酸氟達(dá)拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。15.磷酸氟達(dá)拉濱用于老年人(>75歲)的數(shù)據(jù)有限，因此這些患者使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)應(yīng)慎重。16.懷孕的醫(yī)務(wù)人員不應(yīng)接觸本品;操作時(shí)應(yīng)嚴(yán)格操作程序(推薦戴乳膠手套和防護(hù)眼鏡)和銷毀規(guī)程，對(duì)本品的任何溢出或廢棄物都應(yīng)焚化銷毀;靜滴時(shí)勿漏出血管外?；瘜W(xué)性質(zhì)從乙醇-水結(jié)晶，熔點(diǎn)260℃。[α]D23+17°±2.5°(C=0.1，乙醇)。UV最大吸收(Ph值1，Ph值7，Ph值13)：262，261，262nm(ε13200，14800,15000)。難溶于水及有機(jī)溶劑。5’-單磷酸氟達(dá)拉濱(Fiudarabine5’-Monophosphate)：C10Hl3FN5O7P。[75607-67-9]。溶于水。用途其磷酸基在血液中被迅速裂開，余下的2-氟阿糖腺苷(Fara-A)則進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并被磷酸化成為具有活性的代謝物Farar-ATP而發(fā)揮作用。用于慢性淋巴細(xì)胞白血癥。生產(chǎn)方法2，4，5，6-四氨基嘧啶和甲酰胺一起加熱環(huán)合，得2，6-二氨基嘌呤。用乙酸酐-吡啶絡(luò)合物酰化，得2，6-二乙酰胺基嘌呤。接著和2，3，5-三-O-芐基-D阿拉伯呋喃糖基氯化物反應(yīng)，得化合物(I)。(I)脫乙?；没衔?Ⅱ)。(II)在氟硼酸-四氫呋喃中，先亞硝化，再取代，得化合物(IlI)。在三氯化硼作用下，脫去芐基得氟達(dá)拉濱。以2，3，5-三-O-芐基-D-阿拉伯呋喃糖基氯化物計(jì)，收率17.5%。 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
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