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司美替尼 |
| CAS No.: |
606143-52-6 |
| 分子式： |
C17H15BrClFN4O3 |
| 分子量： |
457.68 |
| 備注： |
中文名稱司美替尼中文同義詞司美替尼(系統(tǒng)里沒有);5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并[D]咪唑-6-甲酰胺;3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽;司美替尼-AZD6244;司美替尼;5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺;司美替尼,一種高選擇性的MEK1抑制劑;MEK1抑制劑(SELUMETINIB)英文名稱Selumetinib英文同義詞ARRY142886;AZD6244;5-[(4-Bromo-2-chlorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide;6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide;SelumetinibAZD624;5-[(4-Bromo-2-chlorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1-methyl-1H-benzimidazole-6-car;Selumetinib,99%,ahighlyselectiveMEK1inhibitor;Selumetinib,FreeBaseAZD6244ARRY-142886CAS號(hào)606143-52-6分子式C17H15BrClFN4O3分子量457.68EINECS號(hào)207-313-3相關(guān)類別原料藥;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;醫(yī)藥中間體;抗瘧疾藥物;細(xì)胞生物學(xué)試劑;抗腫瘤類;醫(yī)藥原料藥;醫(yī)藥原料;原料;標(biāo)準(zhǔn)品;化工原料;API;Aromatics;Heterocycles;Inhibitor;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;apis;Antineoplastic;Inhibitors;MAPK;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;Research;科研出口類;日用化學(xué)品;化學(xué)試劑;生物試劑Mol文件606143-52-6.mol結(jié)構(gòu)式司美替尼性質(zhì)熔點(diǎn)>219°C(dec.)密度1.69儲(chǔ)存條件-20°溶解度可溶于DMSO（高達(dá)50mg/ml）或乙醇（高達(dá)2mg/ml）形態(tài)米色粉末。酸度系數(shù)(pKa)14.20±0.10(Predicted)顏色白色穩(wěn)定性自購(gòu)買之日起1年內(nèi)保持穩(wěn)定。DMSO或乙醇溶液可在-20℃下保存長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月。司美替尼用途與合成方法簡(jiǎn)介司美替尼，化學(xué)名稱為5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英國(guó)AstraZeneca公司研發(fā)，主要用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。其治療機(jī)理為：主要通過(guò)調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來(lái)抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的多種腫瘤的生長(zhǎng)。應(yīng)用抗癌藥司美替尼（Selumetinib,1）由英國(guó)AstraZeneca公司研發(fā)，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通過(guò)調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來(lái)抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的多種腫瘤的生長(zhǎng)。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。目前，司美替尼正處于治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。抗癌藥司美替尼（Selumetinib,1）由英國(guó)AstraZeneca公司研發(fā)，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通過(guò)調(diào)控Ras-Raf-MEK-ERK通路中關(guān)鍵蛋白激酶MEK水平來(lái)抑制包括具B-Raf-突變的黑色素瘤和具K-Ras突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)在內(nèi)的多種腫瘤的生長(zhǎng)。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。目前，司美替尼正處于治療非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。美國(guó)食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的主要多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)有十余種，包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。司美替尼是絲裂原細(xì)胞外激酶(mitogenextracellularkinase，MEK1/2)抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase)通路明顯抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于膽管癌、大腸癌、NSCLC等的治療。對(duì)87例突變型NSCLC患者進(jìn)行雙盲、隨機(jī)研究，司美替尼與多西紫杉醇(DOC)聯(lián)合組和DOC與安慰劑聯(lián)合組比較，總生存時(shí)間分別為9.4月和5.2月，PFS分別為5.3月和2.1月，RR分別為37%和0%，差異有顯著性。它的主要不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、皮炎和呼吸衰竭等。合成以2,3,4-三氟苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化、氨解、酯化、還原、環(huán)合、甲基化、水解、縮合等反應(yīng)制得。圖1為司美替尼的合成路線（1）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2的合成0℃下，將34mL發(fā)煙硝酸緩慢加入至350mL濃硫酸中，充分?jǐn)嚢?。保?℃，滴加100g2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)物倒入至1L冰水混合物中，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得黃色油狀液體，正己烷固化，得灰黃色固體113.8g。將100g上述產(chǎn)物懸浮于200mL水中，保持0℃，滴加230mL氨水，滴畢，室Chemicalbook溫?cái)嚢杓s3h。調(diào)pH至3-4，抽濾，濾餅干燥后得黃色固體88.7g，收率為88.7%。MS(ESI)m/z:217.1（M-H）。（2）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3的合成室溫下，將80g中間體2加入至200mL無(wú)水乙醇中，加入8mL濃硫酸，回流5h。蒸干溶劑，將殘留物加入至120mL水中，調(diào)pH至8-9，抽濾，濾餅干燥后得黃色固體75.7g，收率83.9%。MS(ESI)m/z:247.3（M+H），269.2（M+Na）。（3）4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成將50g中間體3和247.2g2-氯-4-溴苯胺加入至250mL二甲苯中，回流20h。反應(yīng)液冷卻至0℃，抽濾，得黃棕色固體約86g。得黃色固體70.1g，收率為79.7%。MS(ESI)m/z:431.8、433.7（M+H）。（4）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5的合成將50g中間體4加入至300mLDMFDMA中，回流10h。蒸去溶劑，得淺棕色油狀液體，加入乙酸乙酯-正己烷，充分?jǐn)嚢瑁闉V，得淡黃色固體39.9g。將30g上述產(chǎn)物加入至150mL95%的EtOH-H2O溶液中，50℃下分批加入10.3g還原鐵粉，再加入1mL濃鹽酸，回流2h。趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，抽濾，得米白色固體23.7g，收率為84.3%。MS(ESI)m/z:457.0、459.1（M+H）。（5）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亞甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成將20g中間體5加入至200mL二氯甲烷中，依次加入15.2mL三乙胺和10.1g2-硝基苯磺酰氯，加畢，室溫?cái)嚢?h。水洗，蒸干溶劑，得土黃色固體26.9g。將20g上述產(chǎn)物溶于100mL干燥的DMF中，加入12.2gCs2CO3和2.1mLMeI，60℃攪拌5h。加入50mL水，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，蒸干得黃色油狀液體。將上述液體加入至200mL乙腈中，再加入18.2gCs2CO3及20g聚苯乙烯-苯硫酚樹脂，室溫下攪拌12h。抽濾，蒸干溶劑，得米白色固體13.4g，收率91.4%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.56(d,1H),7.52(s,1H),7.23(dd,1H),6.63(s,1H),6.42(dd,1H),3.96(q,2H),3.06(s,6H),3.12(s,3H),1.33(t,3H)。MS(ESI)m/z:471.2、473.2（M+H）。（6）5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7的合成將10g中間體6加入至120mL乙腈中，回流9h。蒸干溶劑，得土黃色固體，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得淡黃白色固體6.7g，收率為73.7%。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,1H),7.24(dd,1H),6.41(dd,1H),3.86(s,3H),3.96(q,2H),1.34(t,3H)。MS(ESI)m/z:426.1、428.1（M+H）。（7）司美替尼1的合成將5g中間體7及0.94g氫氧化鈉加入至20mL甲醇中，回流2h。蒸干溶劑，加入40mL水，調(diào)pH至3-4，抽濾，濾餅干燥后，得米色固體4.3g，收率為93.8%。MS(ESI)m/z:398.0、400.1（M-H）。有關(guān)司美替尼的抗癌藥、合成是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)生物活性Selumetinib(AZD6244,ARRY-142886)是一種有效，高選擇性的MEK抑制劑，對(duì)MEK1的IC50為14nM，對(duì)MEK2的Kd值為530nM。它也抑制ERK1/2磷c酸化，IC50為10nM，對(duì)p38α，MKK6，EGFR，ErbB2，ERK2，B-Raf等沒有抑制作用。Selumetinib可抑制細(xì)胞增殖、遷移并誘導(dǎo)凋亡。Phase3。靶點(diǎn)TargetValueMEK1(Cell-freeassay)14nMMEK1(Cell-freeassay)99nM(Kd)MEK2(Cell-freeassay)530nM(Kd)體外研究AZD6244是ATP非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制劑，在IC50濃度小于40nM時(shí)使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通過(guò)抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)伴隨著caspase-3和caspase-7分裂的加強(qiáng),及斷裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244對(duì)感知乳腺癌細(xì)胞系中的raf突變和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的ras突變很靈敏。體內(nèi)研究活體研究顯示AZD6244在2-1318,5-1318,及26-10044-1318移植物中明顯抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318細(xì)胞中通過(guò)激活caspase通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。HT-29移植瘤是攜帶B-raf突變的直腸瘤模型，AZD6244在100mg/kg劑量時(shí)可以抑制HT-29移植瘤中腫瘤的增長(zhǎng)，并且AZD6244作用下的腫瘤指數(shù)比吉西他濱作用下的腫瘤指數(shù)要好。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增長(zhǎng)，HCC移植瘤的增長(zhǎng)與細(xì)胞凋亡的增多，及細(xì)胞周期調(diào)控的減量調(diào)節(jié)有關(guān)。包括：cyclinD1,cdc-2,CDK2,CDK4,cyclinB1,及c-Myc。 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
傳 真： |
18995560451 |
Q Q： |
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網(wǎng) 址： |
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